Procesul de elaborare a unui vaccin

Idei de bază
Elaborarea unui vaccin, de obicei, începe într-un laborator de cercetare din cadrul unei universități, a unui centru medical sau a unei companii biotehnologice. Oamenii de știință care lucrează în aceste laboratoare, de cele mai multe ori, sunt finanțați prin intermediul unor granturi din partea guvernului sau a unor fundații private. Cercetătorii de vaccinuri petrec ani în șir pentru a analiza și a descoperi dacă ideea vaccinului lor funcționează. Ei elaborează diverse reactive și teste pentru a putea măsura eficiența primară a ideii pentru un vaccin, ulterior să poată testa vaccinul pe animalele de laborator. Pentru început, cercetătorii testează ideile lor pe seama unor animale mici, cum ar fi: șoareci, șobolani sau iepuri, după care folosesc teste adiționale în rândul animalelor mai mari, precum sunt maimuțele.

În această perioadă de testare, câțiva cercetători sau mai multe grupuri de oameni de știință ar putea să conlucreze la realizarea obiectivului comun: de elaborare a unui vaccin împotriva unui anumit virus sau bacterie. Progresul acestor oameni de știință este evaluat de către alți cercetători, prin diverse prezentări la ședințe științifice și lucrări revizuite în reviste științifice. Oamenii de știință care activează în cadrul companiilor farmaceutice, deseori, participă la această etapă de evaluare pentru a monitoriza ideile care ar putea funcționa. Dacă o anumită lucrare pare să fie promițătoare, cercetătorii din domeniul farmaceutic i-ar putea aborda pe cei care lucrează asupra vaccinului pentru a le extinde perioada de cercetare și elaborare a produsului. Acest proces poate dura de la 5 până la 10 ani.

Majoritatea cercetătorilor universitari niciodată nu elaborează idei care se pot transforma în produse (vaccinuri finale), aceștia se bucură doar de succesul de a putea contribui la cunoștințele generale care reprezintă această știință.

Prima etapă de studii
Din momentul în care, o idee de vaccin pare să fie promițătoare, aceasta trebuie să fie testată în rândul unui număr mic de adulți sănătoși. Acest proces este denumit ca „studii placebo controlate” și includ mai puțin de 100 de persoane, care răspund la două întrebări de bază:
– Vaccinul generează o reacție imună scontată?
– Vaccinul este sigur? (Mai multe informații despre studiile placebo controlate, se regăsesc la a treia etapă de studii).

La prima etapă de studii, cercetătorii din cadrul companiei trebuie să studieze cum să producă vaccinul într-o cantitate suficientă pentru studiile preliminare. De asemenea, trebuie să determine ce stabilizatori sau conservanți să adauge, astfel încât vaccinul să nu să se descompună. La fel, să analizeze dacă sunt necesari unii adjuvanți, pentru a genera o reacție imună suficient de puternică. Toți conservanții, stabilizatorii sau adjuvanții care vor fi folosiți în vaccinul final, trebuie să fie utilizați în studiile despre acesta.

Totodată, personalul companiei trebuie să elaboreze teste care să demonstreze rezultatele pozitive ale vaccinului, când acestea sunt scontate, cât și rezultatele negative, când acestea sunt așteptate. La fel, este necesar să se completeze un formular pentru a informa Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) despre intențiile cercetătorilor.
Pentru realizarea primei etape de studii sunt necesari unu-doi ani.

A doua etapă de studii
În etapa a doua de studii sunt implicate câteva sute de persoane. La această etapă, sunt comparați oamenii cărora li s-a administrat vaccinul cu cei, cărora nu li s-a administrat. (Mai multe informații despre studiile placebo controlate, se regăsesc la a treia etapă de studii).

Pe parcursul acestei etape, cercetătorii încearcă să determine doza potrivită de vaccin pentru administrare și continuă să studieze siguranța vaccinului. De asemenea, aceștia continuă să definească metodele pentru producerea vaccinului, să stabilească produsul final, să determine fiolele pentru ambalare și să concretizeze testele necesare pentru studiile vaccinului. Un aspect important, în a doua etapă de studii, este necesitatea de a stabili consistența procesului de producere, astfel încât, fiecare lot de vaccinuri să prezinte rezultate similare.

Partea finală de producere a vaccinului trebuie să fie efectuată în aceeași clădire în care va fi produs și vaccinul final. În această perioadă, compania trebuie să continue să informeze FDA despre progresele și rezultatele sale. În orice moment, de pe durata acestui proces, compania sau FDA poate decide să oprească procesul de elaborare.

A doua etapă de studii poate dura circa doi ani, iar în unele cazuri, perioada poate fi extinsă.

A treia etapă de studii
A treia etapă de studii reprezintă partea finală în procesul de elaborare a unui vaccin, etapă în care compania solicită licențierea produsului final. Această etapă durează circa trei-patru ani.

Studiile la etapa dată de elaborare includ mii de participanți, care sunt similari cu populația care va primi vaccinul (de ex.: sugarii pentru care se produce un nou produs destinat lor). Numărul participanților este calculat, astfel încât, să poată fi observate diferențele statistice între grupul experimental și grupul de control. Aceste calcule depind de frecvența maladiei în rândul populației, de ratele estimate de abandon ale studiului de către participanți și de capacitatea testelor utilizate care arată diferențele. De exemplu, studiile pentru vaccinului împotriva rotavirusului (RotaTeq® și Rotarix®) au avut nevoie de circa 130.000 de participanți, deoarece companiile trebuiau să determine faptul, că aceste două vaccinuri nu cauzează obstrucție intestinală, care era cauzată de o versiune mai veche a vaccinului, (Rotashield®).

Pe parcursul acestei etape, compania trebuie să continue să lucreze asupra facilităților finale și a specificațiilor de testare, precum și să studieze cât timp poate fi utilizat vaccinul înainte de expirare. Proces în care trebuie să se țină cont de modul în care acesta va ajunge la utilizatori (de ex.: oficiile medicilor), precum și modul în care acesta va fi depozitat. Orice locație de testare (care recrutează pacienți sau probe de testare) trebuie să fie monitorizată pentru a se asigura că toate protocoalele sunt respectate. Probele vaccinului trebuie să fie colectate și analizate, pentru a putea studia reacțiile imune ale participanților, dacă aceștia pot dezvolta boala sau dacă suferă de reacții adverse.

În timpul studiilor din a treia etapă, ca și în cazul etapelor anterioare, nimeni dintre cei care lucrează cu pacienții, care testează probele colectate de la pacienți sau care calculează rezultatele, nu cunosc care dintre participanți primesc sau nu vaccinul.
După finalizarea acestor studii, compania mai are nevoie de unu-doi ani pentru ca să revizuiască datele, să completeze solicitarea de obținere a licenței pentru produs și să pregătească lansarea produsului. La acest moment, FDA, care realizează vizite la fața locului, pe tot parcursul procesului, mai are nevoie de vreo 10 luni pentru a studia mai detaliat datele despre vaccinul produs, înainte ca acesta să fie oferit publicului.

Odată cu obținerea licenței, experții de la Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (CDC), la fel, vor revizui datele și vor determina cine ar trebui să primească vaccinul. CDC reprezintă al treilea set de cercetători care revizuiesc aceleași date despre vaccinul elaborat. Deseori, compania sau prestatorii medicali care ajută la realizarea a etapei a treia de studii, publică rezultatele într-o revistă științifică pentru ca acestea să fie revizuite și de alți cercetători.

Până produsul (vaccinul) este oferit publicului, acesta este studiat timp de 15 – 20 de ani (uneori chiar mai mult), în rândul a zeci de mii de participanți, împreună cu mii de cercetători, statisticieni, prestatori medicali și alți asistenți. Producerea unui vaccin costă cel puțin un miliard de dolari.

Sunt multe produse care niciodată nu mai ajung până la această etapă. Companiile evaluează un produs, pe parcursul etapelor de studii, pentru a determina dacă studiile merită să fie continuate. Multe dintre idei sunt abandonate la diferite etape.

Studiile placebo controlate privind vaccinul
Una din părțile importante ale activității științifice privind vaccinul ține de includerea grupelor de control. Un grup de control este similar unui grup experimental, cu excepția faptului, că un grup de control nu este expus condițiilor experimentale. Acest fapt permite cercetătorilor să determine efectele adevărate ale stării experimentale. Ca de exemplu, când vaccinurile sunt testate în studii clinice, un grup de control similar grupului care primește vaccinul după vârstă, starea de sănătate și alți factori, înseamnă că acesta nu va primi vaccinul.

Cercetătorii vor compara rezultatele grupului de control și a grupului care primește vaccinul, pentru a observa efectele secundare și ratele de infectare, ceea ce le va permite să înțeleagă mai bine dacă vaccinul este sigur și poate funcționa.

Cel mai bun tip de studiu este experimentul placebo controlat, de tip dublu-orb, care înseamnă, că, atât subiecții studiului, cât și cercetătorii, nu îi cunosc pe cei care fac parte din grupul experimental și cei care sunt în grupul de control. Atunci când codul este spart, cercetătorii pot determina cine și ce a primit. Acest fapt este important, deoarece împiedică afectarea rezultatelor de prejudecăți inadvertente.

De exemplu, dacă membrii grupului experimental cunosc că au primit vaccinul, deoarece li s-a pus o injecție, aceștia ar putea înregistra o tendință mai mare de a raporta efecte secundare, decât membrii grupului de control, care n-au trecut prin experiența de „a fi vaccinați”. Cu toate că unele aspecte raportate de ei, ar putea apărea drept rezultat al vaccinului, iar alte efecte secundare raportate, ar putea fi din coincidență (de ex.: o cefalee). Pe de altă parte, dacă membrii grupului de control cunosc, că ei n-au primit vaccinul, ar putea să nu fie atât de diligenți în raport cu ceea ce simt (de ex.: o cefalee). Rezultatul ar putea arăta, că unele „efecte secundare” neafiliate pot fi atribuite vaccinului.

În exemplul cefaleei, dacă grupul experimental raportează dureri de cap și grupul de control le respinge, atunci cercetătorii ar putea conchide că vaccinul cauzează cefalee, când de fapt rezultatele reies din modul, în care fiecare grup a raportat cefaleele. Pentru a împiedica astfel de situații, grupurilor de control deseori li se oferă placebo.

Ce este placebo?
Placebo este menit să fie similar condițiilor experimentale, dar diferența constă în faptul că placebo nu include ceea ce este testat. Placebo în studiile clinice pentru vaccinuri poate fi un alt vaccin, soluție salină sau toate elementele ce se conțin în vaccin, cu excepția părții care generează imunitate, numită antigen.

Prin plasarea dozelor de placebo, în același tip de fiole, cu aceeași etichetare ca și fiolele experimentale, precum și codificarea ambelor tipuri, cercetătorii care oferă o doză anumită și pacienții care o primesc, nu cunosc dacă acea doză este un vaccin sau placebo. Persoanele care pregătesc dozele și le codifică, nu sunt aceleași persoane care le administrează participanților. În majoritatea studiilor, codul nu este dezvăluit decât la finalizare studiului asupra vaccinului. Doar în cazul în care sunt observate efecte secundare grave, studiul poate fi oprit și codul poate fi dezvăluit unuia sau mai multor cercetători superiori sau statisticieni, pentru a verifica dacă dozele experimentale au cauzat efectul. Dacă se stabilește, că survin efecte secundare severe, în cazul acelor participanți care primesc doze experimentale, studiul va fi oprit pentru o perioadă nelimitată, astfel încât cercetătorii să înțeleagă cum s-au produs efectele. Studiul poate fi reluat sau nu, în funcție de situație.

Contează ce tip de placebo este utilizat?
Unele critici aduse vaccinurilor, în special cele privind efectele ingredientelor vaccinurilor, promovează ideea, că studiile cu privire la vaccinuri nu utilizează placebo sau că placebo care este utilizat în studii, nu este unul corespunzător. În studiile privind producerea vaccinurilor, un placebo adecvat poate include soluție salină, solvent sau mediu de cultură (ingredientele din vaccin fără componentele reale ale patogenului), un vaccin existent care protejează împotriva aceluiași patogen sau alte vaccinuri care sunt oferite diverselor tipuri de persoane din cadrul studiului. Orice s-ar utiliza, trebuie să constituie o alegere logică, care să poată depista orice diferență și să dovedească diferențele care rezultă din vaccinul care este testat.

Exemple de studii placebo controlate pentru vaccinuri
Exemple ale unor studii privind placebo controlate care au fost realizate pentru producerea diferitor vaccinuri, ulterior publicate în articole și reviste. Lista dată nu este una exhaustivă. Anul prezentat este cel în care au fost publicate rezultatele, însă nu anul în care a fost realizate studiile.

Vaccinul împotriva holerei
• 1987: 1.257 participanți; placebo: E. coli inactivat;
• 2000: 17.799 participanți; placebo:  E. coli inactivat;
• 1981: 237 participanți; placebo: soluție salină;
• 1990: 114.000 participanți; placebo: alte vaccinuri pentru perioada de copilărie.

Vaccinul împotriva hepatitei A
• 1992: 1.037 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin;
• 1994: 40.119 participanți; placebo: vaccinul împotriva hepatitei B;
• 2003: 274 participanți; diluant de vaccin.

Vaccinul împotriva hepatitei B
• 1980: 1.038 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin;
• 1982: 1.402 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin;
• 1982: 865 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin;
• 1983: 1.188 participanți; placebo: albumină umană și alaun în diluant de vaccin;
• 1984: 1.311 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin.

Vaccinul împotriva virusului papiloma uman (HPV)
• 2007: 5.455 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin;
• 2007: 12.167 participanți; placebo: alaun în diluant de vaccin;
• 2007: 18.644 participanți; placebo: vaccinul împotriva hepatitei A;
• 2008: 7.466 participanți; placebo: vaccinul împotriva hepatitei A.

Vaccinul antigripal
• 1985: 791 participanți; placebo: soluție salină sau vaccinul împotriva gripei de tip B;
• 1994: 5.210 participanți: placebo: soluție salină sau vaccinul împotriva gripei de tip B;
• 2006: 1.247 participanți; placebo: soluție salină;
• 2008: 2.058 participanți; placebo: soluție salină sau lichid alantoidian;
• 2009: 1.952 participanți; placebo: soluție salină;
• 2011: 4.648 participanți; placebo: soluție salină.

Vaccinul meningococic (ACWY)
• 2005: 1.398 participanți; placebo: vaccinul polizaharidic meningococic;
• 2009: 2.180 participanți; placebo: vaccinul meningococic licențiat anterior (Menactra®);
• 2016: 300 participanți; placebo: vaccinul DTP (difteric, tetanic, pertussis acelular);
• 2018: 750 participanți; placebo: alte vaccinuri pentru perioada de copilărie.

Vaccinul meningococic B
• 2014: 2,954 participanți; placebo: vaccin împotriva virusului encefalitei japoneze
• 2017: 2,968 participanți; placebo: vaccin împotriva virusului encefalitei japoneze

Vaccinul împotriva oreionului
• 1967: 867 participanți; placebo: virusuri respiratorii ucise;
• 1967: 3.281 participanți; placebo: soluție salină.

Vaccinul împotriva pertussis (acelular)
• 1995: 1.942 participanți; placebo: vaccinul existent pertussis celular;
• 1996: 22.505 participanți; placebo: vaccinul DT (difterie și tetanos);
• 1997: 4.181 participanți; placebo: vaccinul existent pertussis celular.

Vaccinul pneumococic (conjugat)
• 2000: 3.868 participanți; placebo: vaccinul meningococic;
• 2000: 5.792 participanți; placebo: vaccinul meningococic;
• 2009: 12.031 participanți; placebo: soluție salină.

Vaccinul pneumococic (polizaharidic)
• 1986: 2.295 participanți; placebo: soluție salină;
• 2010: 1.006 participanți; placebo: soluție salină.

Vaccinul polio (inactivat)
• 1955: 455.474 participanți; placebo: diluant de vaccin.

Vaccinul rotavirus
• 1988: 104 participanți; placebo: diluant de vaccin și sirop de cireșe;
• 1991: 321 participanți; placebo: preparat pentru sugari;
• 1995: 898 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 1995: 325 participanți; placebo: diluant de vaccin și sirop de cireșe;
• 1996: 1.216 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 1996: 700 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 1996: 540 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 1997: 2.207 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 1997: 1.185 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 1997: 2.398 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 2003: 731 participanți; placebo: mediu de cultură;
• 2004: 439 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2006: 1.946 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2006: 68.038 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2006: 63.225 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2007: 3.994 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2008: 15.183 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2010: 5.468 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2010: 2.036 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2014: 4.532 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2014: 6.799 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2017: 3.508 participanți; placebo: diluant de vaccin.

Vaccinul împotriva febrei tifoide
• 1980: 32.388 participanți; placebo: preparat de vaccin fără ingredient activ (antigen);
• 2001: 131.271 participanți; placebo: soluție salină.

Vaccinul împotriva varicelei
• 1984: 956 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 1996: 513 participanți; placebo: diluant de vaccin.

Vaccinul împotriva zonei zoster
• 2005: 38.546 participanți; placebo: diluant de vaccin;
• 2012: 22.439 participanți; placebo: diluant de vaccin.

A patra etapă de studii (după licențiere)
Odată ce vaccinul începe să fie distribuit, apar studii suplimentare. Aceste studii se numesc studii de faza IV. Deoarece unele efecte secundare rare nu au putut fi detectate în studiile de faza III, siguranța vaccinului este monitorizată continuu de OMS.

Aceste studii iau cel puțin patru forme:
• În primul rând, ANSP monitorizează fiecare persoană care primește vaccinul și raportează în mod regulat.
• În al doilea rând, ANSP monitorizează bolile care sunt raportate la fiecare instituțiie medicală din țară, astfel încât vor vedea dacă există apariții anormale ale bolii după introducerea vaccinului și vor lua în considerare dacă cele două evenimente pot fi legate.
• În al treilea rând, există un sistem de raportare a evenimentelor adverse după. Dacă un medic, o asistentă sau o persoană consideră că o persoană care a primit un vaccin a avut un efect secundar, poate depune un raport în acest sistem deținut de AMDM (http://amdm.gov.md/ro/raportarea-reactiilor-adverse), care este monitorizat continuu pentru tendințele datelor. Deoarece acest sistem nu ține cont de numărul de doze de vaccin distribuite, rapoartele către acest sistem nu pot fi utilizate pentru a determina dacă un vaccin provoacă un efect secundar particular. Cu toate acestea, acest sistem este important pentru informațiile pe care le poate furniza pentru a avertiza ANSP cu privire la o problemă potențială. Odată avertizați, oamenii de știință și oficialii de sănătate publică vor apela rapid la alte sisteme, pentru a analiza dacă problema este cauzală sau coincidentă cu vaccinul.